Una breve historia del genoma humano
Autor: Michael Le Page, 17 de septiembre 2012
Desde las primeras células hasta
los albores de nuestra especie, un viaje relámpago a través de 3 mil
millones de años de evolución.
GTGCCAGCAGCCGCGGTAATTCCAGCTCCAATA
GCGTATATTAAAGTTGCTGCAGTTAAAAAG
Parece un galimatías, pero esta secuencia de ADN es realmente notable.
Está presente en todas las células de tu cuerpo, en tu gato, en tu
perro, en el pescado de tu plato, en las abejas y las mariposas en tu
jardín y en las bacterias en tu intestino.
De hecho, donde quiera que se
encuentre vida en la Tierra, desde los hirivientes respiraderos en las
profundidades bajo el mar a las bacterias congeladas de las nubes altas
por encima del planeta, en todos ellos se encuentra esta secuencia.
Incluso se puede encontrar en algunas cosas que no están técnicamente
vivas, como los virus gigantes conocidos como mimivirus.
Esta secuencia está tan extendida porque ha evolucionado de un ancestro
común a toda la vida, y desde entonces sigue llevando a cabo un proceso
crucial, sin apenas cambiar. Dicho de otra manera, hay una parte de tu
ADN que tiene la inimaginable antigüedad de 3 mil millones años, y a
pasado hasta ti en una cadena ininterrumpida de tus trillones de
antepasados.
Otras pequeñas partes de su ADN son completamente nuevas. Tiene
alrededor de 100 mutaciones en tu genoma que no están presentes en tu
madre ni en tu padre, y que van desde el cambio de una o dos letras a la
pérdida o ganancia de grandes trozos de ADN.
Podemos afirmar que estos trocitos de nuestro ADN son viejos o nuevos
mediante la comparación de los genomas. Comparando el tuyo con el de tu
hermano o hermana, por ejemplo, se revelan las nuevas mutaciones. Y en
contraste, los genomas de la gente y de los animales revelan cambios
mucho mayores.
Nuestros genomas, pues, no son únicamente recetas para fabricar
gente. Son grabaciones históricas de la vida.
Y dado que nuestros
genomas son tan vastos, y consisten en más de 6 mil millones de
letras de ADN,
lo suficiente para hacer una pila de libros de decenas de metros de
altura, que registran nuestro pasado con extraordinario detalle. Nos
permiten rastrear nuestra evolución desde los albores de la vida hasta
el presente.
Si bien no hemos hecho más que empezar a descifrar estas grabaciones,
ya hemos descubierto que nuestros antepasados no sólo se enfrentaron a
una dura lucha por la supervivencia en un mundo rojo de dientes y
garras. También sucedieron batallas épicas que acontecieron en nuestro
genoma, batallas que transformaron la forma en que funciona nuestro
genoma y que, finalmente, nos hacen ser lo que somos en la actualidad.
El ancestro universal
Al principio lo que existía era el
ARN.
Esta polifacética molécula puede almacenar información y catalizar
reacciones, lo que significa que algunos ARN pueden multiplicarse. Tan
pronto como una molécula de ARN, o un conjunto de moléculas, comenzó
replicarse a sí misma, nació el primer genoma.
La desventaja del ARN es que no es particularmente estable, de modo
que pronto cambió a almacenar la información en una molécula, con una
cadena principal química ligeramente diferente, aunque con menos
probabilidad de romperse, el ADN. Como las proteínas también sustituyen
al ARN como catalizadores, van dejando al ARN relegado al papel de
intermediario.
El ADN conserva las recetas para fabricar proteínas,
enviando las copias de ARN de las recetas a la maquinaria de hacer
proteínas.En nuestro genoma permanecen muchos vestigios del antiguo mundo
dominado por el ARN. Esta ubicua secuencia del principio de este
artículo, por ejemplo, codifica parte de una enzima del ARN que aún
desempeña un papel clave en la síntesis de proteínas.
Hace alrededor de 3,5 mil millones de años, una entidad viviente pudo
evolucionar gracias a un genoma que consistía en recetas para hacer ARN
y proteínas,
el último antepasado universal común a toda vida. Con confianza podemos rastrear al menos 100 genes hasta regresar a
LUCA, apunta
Eugene Koonin,
del Instituto Nacional de Salud en Bethesda, Maryland, que estudia la
evolución de la vida, y LUCA, probablemente, tenía más de 1.000 genes en
total.
La maquinaria central de LUCA todavía se halla en toda la vida de
hoy, incluida la producción de proteínas. Sin embargo, pudo haber sido
muy diferente de la vida tal como la conocemos hoy en día. Algunos
investigadores creen que LUCA no era en absoluto una membrana celular
separada y enlazada a la célula, sino algo así como una mezcla de
elementos víricos replicantes dentro de
algún compartimento no vivo, como pueden ser los
poros de los resperidaderos alcalinos hidrotermales.
División y reunión
Un posible escenario para la siguiente etapa es que subconjuntos de
tipo vírico de LUCA elementos se separaron en dos ocasiones, adquirieron
membranas celulares y se convirtieron en células simples. Esto
explicaría por qué hay dos tipos de células simples, las bacterias y las
arqueas, cada uno con una membrana celular completamente diferente. “Es
una hipótesis muy atractiva”, señala Koonin. Lo cierto es que la vida
se dividió en dos grandes ramas muy pronto.
Las bacterias y arqueas desarrollaron una maquinaria molecular
asombrosa que transformó el planeta, pero seguían siendo poco más que
pequeñas bolsas de productos químicos. No fue hasta que un evento
extraordinario reunió a las dos grandes ramas de la vida, que pudieron
surgir las células complejas o eucariotas, un evento que transformó el
genoma y allanó el camino hacia la evolución de los primeros animales.
Hace alrededor de mil millones de años, una bacteria terminó dentro
de una arquea. En lugar de matarse una a otra, establecieron una
relación simbiótica donde los descendientes de la bacteria evolucionaron
gradualmente hasta asumir un papel crucial: se convirtieron en
mitocondrias, esas fábricas energéticas dentro de las células que nos proporcionan nuestra energía.
Sin esta unión, la vida compleja jamás habría evolucionado. Tendemos a
asumir que es natural que los organismos simples se conviertan en más
complejos, pero las bacterias y las arqueas individuales nunca han
evolucionado más allá de un cierto nivel de complejidad. ¿Por qué?
Según Nick Lane, del University College de Londres, es porque se
topan con la barrera energética. Todos los organismos simples generan
energía a partir de sus membranas celulares. Conforme se hacen más
grandes, la relación del área de superficie respecto al volumen cae,
haciendo más difícil la producción de suficiente energía.
El resultado
es que las células simples permanecen pequeñas, y las células pequeñas
no tienen espacio para grandes genomas. Las mitocondrias eliminaron esta
barrera, proporcionando fuentes de energía modulares y autónomas. Las
células podrían entonces hacerse más grandes, simplemente produciendo
más mitocondrias, lo que les permite ampliar sus genomas y la capacidad
de almacenamiento de información.
Además de liberar las células de esta restricción energética, el
ancestro de la mitocondria fue también la fuente de hasta tres cuartas
partes de nuestros genes. La bacteria original, que probablemente tenía
más o menos 3.000 genes, con el tiempo fue perdiendo o transfiriendo la
mayoría al genoma principal, dejando a las mitocondrias modernas con tan
sólo un puñado de genes.
A pesar de las evidentes ventajas, la forja de esta alianza era muy
peligrosa. En particular, el genoma de la mitocondria ancestral estaba
++
infestado con piezas de ADN parasitario, o
transposones,
que no hicían nada excepto crear copias de sí mismos. A veces
aterrizaba en medio de los genes, dejando grandes trozos de ADN
irrelevante conocidos como
intrones. Es el equivalente de meter una receta de sopa en medio de una receta de pastel.
Sin embargo, el resultado no siempre fue una receta para el desastre,
debido a que estos intrones son de “auto-empalme”: después de que se
hiciera una copia del ARN, el primer paso para el proceso de fabricación
de proteínas, se autorecortaban. Esto, no obstante, siempre sucedía,
por lo que su presencia era una desventaja.
La mayoría de las bacterias
no tienen intrones en los genes, ya que en las grandes poblaciones con
mucha competencia entre los individuos, la selección natural es fuerte y
las elimina. Pero la población de la
eucariota
ancestral era muy pequeña, así que la selección era débil. Los
parásitos genéticos que llegaron con el ancestro de la mitocondria
empezaron a replicarse a lo loco, ensuciando el genoma principal con
cientos de intrones.
Hoy en día, cada uno de nuestros genes contiene normalmente alrededor
de ocho intrones, muchos de los cuales se remontan a las primeras
eucariotas, nuestros antepasados nunca consiguieron deshacerse de la
mayoría de ellos. En vez de eso, desarrollaron formas de tratar con
ellos que alteraba la estructura de los genes y la forma en que las
células se reproducen. Una de ellas fue el sexo.
Los beneficios del sexo
Lo fundamental sobre el sexo no es que
sea sólo un mezcla de genes de diferentes individuos, por importantes
que esto sea para reunir los avances evolutivos realizados en linajes
separados. Las células simples llevaban mucho tiempo intercambiando
genes sin molestarse con el sexo.
Hay también un proceso conocido como recombinación, en el que pares de
cromosomas intercambian las piezas correspondientes antes de ser
divididas en óvulos o espermatozoides. La recombinación ayuda a resolver
el problema fundamental que tiene un genoma compuesto de muchos genes
vinculados entre sí, como las cuentas de un collar.
Imaginemos un collar con una perla realmente magnífica justo al lado
de una errónea. Si no podemos cambiar una perla por otra, tendremos que
deshacernos de todo o tomar el collar tal como es. De manera similar, si
una mutación beneficiosa termina junto a otra dañina, o la mutación
beneficiosa se pierde o la mutación perjudicial se extiende a través de
la población, arrastrada por su vecina.
La recombinación le da la oportunidad de intercambiar esas perlas. Al
igual que puede producir un collar perfecto o uno con defectos, así que
algunos descendientes recibirán un número desproporcionado de buenos
genes, mientras que otros recibirán un montón de otros malos, tal vez
con intrones disruptivos. Habrá entonces desafortunados individuos
propensos a morir mientras que aquellos con los genes buenos tenderán a
prosperar.
En las grandes poblaciones, surgen tantas mutaciones algunos que
contrarrestan los efectos de los genes nocivos, así que no hay necesidad
de recurrir a la recombinación. Sin embargo, en una pequeña población,
el sexo es el que gana. Por esta razón, se convirtió en la norma para
los primeros eucariotas, y por lo tanto, para la mayor parte de sus
descendientes. Así que, la próxima vez que hagas el amor, no olvides dar
las gracias a ese parásito genético albergado por tu antepasado
bacteriano por el placer del sexo.
Con el tiempo, el sexo fue evolucionando, había demasiados intrones
para deshacerse de todos ellos. Así que las primeras eucariotas pronto
se enfrentó a otro serio problema: conforme los intrones adquirían más y
más mutaciones, los mecanismos de auto-empalme comenzaron a fallar. En
respuesta, las eucariotas desarrollaron las primeras máquinas
especiales, llamadas
espliceosomas, capaces de cortar los intrones de las copias de genes de ARN.
Los espliceosomas son el tipo de solución sin sentido, típico de la
evolución: cortando los cachivaches de las copias de ARN de los genes,
más que eliminar el ADN original, es muy ineficiente. Es más, los
espliceosomas son lentos. Habría llegado mucho ARN a las fábricas de
proteínas antes de que sus intrones fuesen eliminados, dando lugar a
proteínas defectuosas.
Por eso desarrolló el núcleo, propone Koonin. Una vez que el ADN de
una célula se encapsula en un compartimento separado de la maquinaria de
fabricación de proteínas, sólo los empalmes de ARN podrían salir,
impidiendo que células de derrocharan energía mediante la producción de
proteínas inútiles.
Incluso así, esto no resuelve todos los problemas. Las espliceosomas
suelen montar por error secciones codificdas de genes, conocidas como
exones,
lo que resulta en versiones mutantes de las proteínas. “El empalme
alternativo no era una adaptación”, dice Koonin. “Era algo que los
organismos tuvieron que enfrentar”.
Así que nuestros ancestros evolucionaron capa sobre capa de compleja
maquinaria para hacer frente a la proliferación de los intrones, y aún
no ha resuelto todos los problemas que causó. Sin embargo, a diferencia
de las células simples, podían permitirse este despilfarro porque
estaban bien provistas de energía y, a la larga, toda esta complejidad
adicional fue llevando a nuevas oportunidades.
La versatilidad y el control
La presencia de intrones, y por tanto de exones, hicieron efectivos
los genes modulares. De un gen ininterrumpido, las mutaciones que añaden
o quitan secciones suelen cambiar la forma en que se leen el resto de
los genes, produciendo un galimatías. Los exones, por el contrario, se
puede mover alrededor sin perturbar al resto del gen. Los genes pueden
ahora evolucionar al poder barajar a los exones dentro y entre ellas.
Supongamos, por ejemplo, que las mutaciones al azar añadieron un exón
extra a un gen. Gracias al empalme alternativo, la versión original de
la proteína aún se puede hacer, aunque eso también significa una nueva
proteína puede provenir del mismo gen (
vea el gráfico “Sala de montaje”).
La mutación podría tener poco efecto y de esa menera no serían
eliminados por la selección, pero con el tiempo, la nueva proteína
podría asumir una nueva función. Por accidente, los esfuerzos sin
sentido de las eucariotas para afrontar a los intrones habían hecho a
sus genes más versátiles y más capaces de evolucionar.
Si este punto de vista de la evolución de
las células complejas es correcta, muchas de las características
principales de nuestro genoma, desde los genes modulares hasta el sexo,
evolucionaron como un resultado directo de la adquisición de las
mitocondrias parásito. Las ideas alternativas no se puede descartar,
pero ninguno ofrece una explicación tan hermosa. “Es mi escenario
favorito”, dice Koonin.
Todas estas características novedosas condujeron a una explosión de
la innovación evolutiva, y llevaron a prosperar a las eucariotas que
pronto empezaron a diversificarse. Aun así, todavía se enfrentaban a un
embestida implacable de la invasión de nuevos tipos de ADN parasitario y
de virus. Sin embargo, después de haber trascendido los límites de
tamaño de las células simples, las células complejas eran libres de
desarrollar mecanismos de defensa más sofisticados.
Uno de ellos fue el de “silenciar” los genes parásitos de los
transposones mediante la adición de etiquetas al ADN que para la
realización de copias de ARN, un proceso llamado
metilación.
Otro era destruir los ARN de virus invasores para evitar que se
replicaran. Estas defensas tuvieron sólo un éxito parcial. Hoy en día,
alrededor del 5 por ciento del genoma humano está formado por restos
mutados y en su mayoría inertes de virus, y un sorprendente 50 por
ciento que consiste en restos de transposones, un testimonio de las
muchas ocasiones en que estos parásitos, de alguna manera, se metieron
en los genomas de nuestros antepasados y proliferaron.
Estos mecanismos de defensa fueron pronto reutilizados para otro
propósito: controlar la actividad de los propios genes de una célula.
“Los mecanismos de control de los transposones se convirtieron en
mecanismos para controlar genes”, dice Ryan Gregory, de la Universidad
de Guelph, Canadá, que estudia la evolución de los genomas.
La construcción de cuerpos
El escenario estaba listo ahora para el próximo gran paso en la
evolución, hace aproximadamente 800 millones de años, cuando las células
comenzaron a cooperar más estrechamente que nunca. Aunque unas pocas
bacterias son pluricelulares, las restricciones a su complejidad nunca
les permitió ir muy lejos por ese camino. Las eucariotas, por el
contrario, han evolucionado multicelularmente en docenas de ocasiones,
dando lugar a organismos de enorme complejidad, como hongos, algas,
plantas terrestres y, por supuesto, los animales.
Una razón fue su gran repertorio de
genes, que podía ser reutilizado para nuevos propósitos, como los
enlaces que unen las células y la comunicación con otras. Aún más
importante, la naturaleza modular de sus genes les permitió una
evolución más rápida. Las proteínas que se unen las células, por
ejemplo, consisten en una parte a horcajadas sobre la membrana celular y
otra parte que sobresale hacia el exterior. Con los
genes modulares,
todo clase de diferentes cosas pueden ser añadidas a dicha membrana,
como los distintos accesorios de una aspiradora. Muchos genes cruciales
para la multicelularidad evolucionaron a través de los exones.
Además, para controlar los genes, podían ser utilizados los más
sofisticados mecanismos eucariotas para permitir la especialización de
las células. Al intercambiar diferentes conjuntos de genes en activos o
inactivos, los diferentes grupos de células podían asumir distintos
papeles. Como consecuencia, los organismos pudieron comenzar a
desarrollar diferentes tipos de tejido, permitiendo evolucionar a los
primeros animales, desde una simple esponja a los animales con cuerpos
cada vez más sofisticados.
El próximo gran salto hacia delante fue el resultado de un par de
accidentes genéticos. Cuando las cosas van mal durante la reproducción,
el genoma completo puede ser duplicado ocasionalmente, y esto sucedió no
una, sino dos veces en el ancestro de todos los vertebrados.
Estas duplicaciones del genoma produjeron una gran cantidad de copias
adicionales de genes. Muchos se perdieron, pero otros asumieron nuevos
roles. Concretamente, las duplicaciones produjeron cuatro grupos de
genes maestros que establecían planes durante el desarrollo, los
genes Hox, y estos grupos se cree que han jugado un papel crucial en la evolución de un esqueleto interno.
Las duplicaciones totales del genoma son raras, y la mayoría de los
nuevos genes se derivan de pequeñas duplicaciones, o desde el exón, o de
ambos. La evolución es descarada, explota a cualquier ADN que hace algo
útil, independientemente de dónde venga. Algunos genes cruciales han
evolucionado a partir de fragmentos de ADN basura, mientras que otros
han sido adquiridos de otros lugares.
Hará cerca de 500 millones de años, por ejemplo, el genoma de
nuestros antepasados fue invadido por un parásito genético llamado un
transposón hAT que se copia a sí mismo usando el mecanismo de “cortar y
pegar”. El corte se realiza por dos enzimas que se unen a secuencias
específicas de ADN.
En algún momento, en algún vertebrado temprano, las secuencias unidas
a las enzimas de corte de ADN terminaron cerca o de un gen implicado en
el reconocimiento de las bacterias invasoras y virus. El resultado fue
que, durante el curso de la vida de un individuo, oonforme sus células
se iban multiplicando, las enzimas hAT cortaban trozos del gen. Tras
estos cortes en líneas celulares diferentes, se generaron un montón de
versiones mutantes de la proteína.
En algunos casos, esto resultó ser un salvavidas, debido a que las
proteínas mutantes eran mejores para engancharse a los patógenos
invasores. Pronto se desarrolló un mecanismo para el reconocimiento de
las células que producen las versiones más eficaces y alentarlas a
multiplicarse, el
sistema inmune adaptativo.
El sistema inmunitario humano es ahora increíblemente complejo, pero
las dos enzimas que cortan y reorganizan los genes (el proceso
fundamental que les permite determinar a los invasores) son
descendientes directos de las enzimas hAT. De nuevo tenemos que agradecer a un parásito antiguo por tener nuestra arma más eficaz contra la enfermedad.
El genoma humano
Armado con estas defensas avanzadas y con una caja de herramientas
genética que podía estar ajustada para producir una gran variedad de
formas del cuerpo, los primeros vertebrados tuvieron un gran éxito.
Conquistaron los mares, colonizaron la tierra, subieron a los árboles y
volvieron a bajar y empezaron a caminar sobre dos piernas.
¿Qué nos hizo tan diferentes de otros simios?
Hay una gran y aparente diferencia entre nosotros:
tenemos 23 cromosomas
en lugar de los 24 de nuestros antepasados simios. Sin embargo, los
cromosomas son esencialmente bolsas de genes: esto hace pequeñas
diferencias si están separados o se fusionan, aunque todavía tenemos los
genes que necesitamos.
Más bien, parece una larga serie de pequeños
cambios que gradualmente han ido alterando nuestros cerebros y cuerpos.
Hemos identificado ya unas cuantas mutaciones clave (
New Scientist, 09 de junio, p 34), pero puede haber implicados muchos miles.
Mirando hacia atrás, en un escenario global, está claro que el
aumento de la complejidad de las células y órganos comenzó con los
aumentos en la complejidad de los genomas. Lo sorprendente, es que
muchos de estos aumentos iniciales de la complejidad se debieron a una
falta de selección evolutiva, en lugar de ser orientados por ella. “La
mayoría de lo que está pasando a nivel genómico es probablemente
neutral”, apunta Gregory.
En otras palabras, las mutaciones que surgen tienen poco o ningún
efecto, conforme un gen es duplicado. En una gran población, tales
mutaciones pronto se perderían. Pero en una población pequeña, se puede
extender a través de la deriva genética. “Esto es una consecuencia
inevitable de la genética de poblaciones”, señala Koonin. Es únicamente
más tarde que se selecciona esa complejidad, por ejemplo, cuando un gen
duplicado adquiere un nuevo papel.
Muchos acontecimientos importantes de nuestra historia, como son las duplicaciones del genoma que produjeron nuestros
genes Hox,
son el resultado de una relajada selección en una población pequeña. De
hecho, un cuello de botella poblacional al principio de la evolución
humana, podría explicar la propagación de algunas de las mutaciones que
nos hacen tan diferente de los otros simios, así como nuestra pérdida de
la fuerza muscular.
Sorprende el papel tan importante que han jugado los virus y
parásitos. Muchas de las características principales de nuestro genoma,
desde el sexo a la metilación, se desarrollaron como respuesta a sus
ataques. Es más, un buen número de nuestros genes y exones, como las
enzimas inmunológicas, derivan directamente de estos atacantes. “Los
virus han formado parte necesaria de la vida celular desde el
principio”, añadió Koonin.
Necesaria, pero no placentera. Nuestra evolución ha cargado con un
coste tremendo. Dicen que la historia la escriben los vencedores, bueno,
nuestro genoma es un registro de victorias, de las experiencias que han
tenido éxito o por lo menos las que no mataron a nuestros ancestros.
Somos los descendientes de una larga lista de ganadores de la lotería,
una lotería en la que el premio consistía en producir una descendencia
que sobreviviera lo suficiente para reproducirse.
En el camino quedaron
incontables fracasos, con miles de billones de animales que murieron de
forma horrible.
Nuestro genoma está lejos de ser un perfecto y afinado producto
terminado. Más bien, ha sido toscamente parcheado de accidentes
genéticos y de restos de parásitos antiguos. Es el producto de una
especie de experimentación loca e incontrolable que sería rechazada de
plano por cualquier comité de ética. Y este proceso continúa hasta
nuestros días, en cualquier hospital probablemente encontraremos niños
que mueren de temibles enfermedades genéticas.
Pero no hay tantos
muriendo como pudo acaecer en el pasado. Gracias a métodos como la
selección de embriones, estamos empezando a tomar el control de la
evolución del genoma humano. Una nueva era está amaneciendo.
MAS INFO: http://buenasiembra.com.ar/salud/alimentacion/efectos-del-adnarn-forageno-en-el-sistema-inmunologico-humano-1009.html
